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浅谈冻干生产线的清洁验证

文章来源:未知    时间:2019-03-17 06:58

  

  通过对冻干线配制药液系统、灌装设备、器具的清洗灭菌程序的验证,确认冻干生产线药液配制及灌装系统按清洗灭菌程序进行清洗灭菌的效果,保证合理有效地将活性物质残留量控制到规定限度,并符合工艺卫生和GMP法规的要求,从而证明清洗灭菌程序的可行性与安全性。

  随着2010版《药品生产质量管理规范》的实施,对生产设备的清洁验证的要求进一步提高,基于风险管理的理念,如何将相关的风险降至最低,防止生产过程中交叉污染的发生,确保产品质量。生产结束后对生产设备的清洁方式就显得尤为重要,因此,需根据生产品种的特性制订出“有效、合理”的设备清洁操作规程,并对实施的清洁方法进行验证,通过验证报告判断所制订的清洗方式是否可行。由于冻干剂的生产工艺较为复杂,生产使用的设备较多,生产风险相对较高,在此针对冻干生产线生产设备清洁验证的有效性进行相应的探讨。

  清洁不同的生产设备应制定相应的清洁操作规程,清洁操作规程应包括清洁的目的、范围、责任人员、清洁周期、清洁部位的确定、清洁剂的选择(名称、成分、规格、配制方法及浓度)、清洁工具的确定、清洗方法的建立(包括清洗时间、清洁剂的用量、清洁剂的温度及流量等)、清洁过程监控及记录、清洁后检验标准、消毒灭菌及储存条件、使用前的检查等。

  一般情况下,一条生产线可进行多个产品的生产,清洗方式可能有所不同,首先应对产品进行分组,常用的分组原则为产品处方中原辅料的溶解性(极易溶解与易溶、溶解、略溶、微溶及不溶)、活性及毒性。毒性以最大允许携带量(MACO)的大小进行判断,MACO是指A产品能进入到B产品中而不导致风险的最大量,MACO越小,药物毒性越大,反之则小。分组完成后选择各组中最难清洁的产品为代表性品种。

  取样点选择是否合理直接影响清洁验证的结果,首先应对取样点进行风险分析,确定关键取样点,其包含取样点材质(如不锈钢或硅胶等不同材质地区域是否取样)、取样点部位(是否为同一设备不同功能部位)、取样点清洗难易程度(是否是以前最难清洁部位,是否为污染状况不稳定部位)。清洗难易、污染稳定程度可分为高、中、低三个级别。高等级:几何结构复杂,存在死角,材质易与药液粘连且不易清洗,一旦清洗不合格,对下一品种产生交叉污染风险大。中等级:存在一定几何结构,材质易清洗,使用注射用水或弱酸、弱碱溶液可以达到清洗要求。低等级:表面平整,材质易清洗,清洗方法简单,使用注射用水或弱酸、弱碱溶液可以达到清洗要求。所以选择的取样点应是设备最难清洗及污染稳定程度高的部位,比如:配制罐出口,清洗总回流口、灌装机灌装配件表面等。冻干生产线生产设备清洁风险评估见表1。

  主要污染物包括:上批次残留的活性物质、辅料、清洁剂及微生物等。可接受的限度标准:清洁后目测设备表面不得有可见异物;上批产品的残留物浓度不得高于10ppm或上批产品残留物不得过其最低日治疗剂量(MTDD)的千分之一;微生物限度采用擦拭法应低于1CFU/25cm2,采用最终淋洗水应低于10CFU/100ml;淋洗水的不溶性微粒应符合药典规定;淋洗水细菌内毒素应低于0.25EU/ml。特别强调如果最低日治疗剂量(MTDD)的1/1000计算结果明显高于残留物浓度的10ppm,则应选择残留物浓度的10ppm为验证限度;反之则选择最低日治疗剂量(MTDD)的1/1000为验证限度。其中目测设备表面不得有可见异物是下一步残留的基础,若设备表面有明显的残留物则清洁方法需进行改进及加强。

  对于每个清洁验证必须依据关键物质、支持依据及相关法规的要求建立一套分析方法用于评估清洁过程,同时清洁验证的所有分析方法均需要进行验证。如采用药典标准,检测方法的验证可省略。残留物的检测通常采用高效液相法(HPLC)、总有机碳(TOC)等分析方法。所选分析方法必须灵敏度强、精密度高,可以满足残留物的可接受标准。同时,还应建立一些支持参数的分析,如:PH值、电导、不溶性微粒、微生物限度、细菌内毒素等。

  所有活性物质与微生物取样点都应在目测标准符合要求的情况下再进行。最终冲淋水的取样准备:取250ml具塞三角瓶先用清洗液浸渍15分钟后,用饮用水冲洗至pH5~7,用注射用水冲瓶内壁及外塞共3次,每次200ml,之后于121℃灭菌30分钟,冷却待用。清洗灭菌结束后,向浓配罐加入注射用水开启搅拌循环喷淋5分钟后取排放口最终淋洗水样;浓配清洗水转移至稀配罐内,开启搅拌循环喷淋15分钟,然后分别取稀配清洗管道总回流、稀配罐排放口终淋水;灌装针头、灌装泵、管道、器具等清洗灭菌结束后注射用水完全浸泡20分钟分别取灌装配件与器具浸泡水,每瓶200ml,进行活性成分残留、细菌内毒素、pH值、可见异物、不溶性微粒、微生物限度检测。最难清洗部位的检查应采用无菌棉球擦拭法进行取样,微生物限度取样面积为5cm×5cm,活性物质检测取样面积为10cm×10cm,擦拭后的棉球以100ml注射用水溶解萃取,充分振摇即得试验样品,对取样样品进行活性物质检测及微生物限度检测。

  在清洗效果验证过程中,应严格按照操作规程和检验操作规程进行操作和判定。对验证过程中出现的偏差均应记录。当出现个别指标不符合标准时,应进行详细调查,确认是否为清洗、灭菌操作、取样误差或者培养基配制、接触碟培养等检验误差引起。若经证明属检验或取样误差,则应判断该偏差为重大偏差,须重新进行验证;属在线清洗、灭菌操作程序和方法的原因,应报技术质量部门,修改操作程序和方法后再重新进行验证。所有的偏差应汇总在清洁验证报告中。

  验证结束后由验证实施小组搜集、整理及汇总验证数据,得出验证报告,验证报告应包含清洁规程的执行情况;检验结果及其评价;如有偏差应有偏差说明;验证结论及相应的原始记录等内容,并报验证领导小组,验证领导小组负责对验证报告进行评审,验证领导小组应按照相应的标准对验证中所列的各项技术参数、验证过程及分析结果进行审核,确保验证结果的真实性。验证报告经审核合格后,由验证领导小组负责人签发验证合格证书。

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